CRF-PR

Área: GGMON    Número: 22018    Ano: 2018

Resumo:

A Gerência de Farmacovigilância – GFARM alerta sobre novas informações de segurança para medicamentos que contém o princípio ativo besilato de anlodipino.

Identificação do produto ou caso:

Besilato de anlodipino

Problema:

Após revisão de dados de literatura, a agência regulatória europeia – EMA (European Medicines Agency) recomendou a inclusão em bula de novas informações de segurança para medicamentos que contém o princípio ativo besilato de anlodipino. As atualizações recomendadas são:

- Adicionar advertência de interação medicamentosa entre anlodipino e rifampicina;

- Revisar a advertência sobre o risco de excreção de anlodipino no leite materno;

- Incluir Necrólise Epidérmica Tóxica como reação adversa ao medicamento com frequência desconhecida.

O documento no qual a agência europeia recomenda as alterações de bula citadas pode ser visualizado na íntegra através do link:

http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Periodic_safety_update_single_assessment/2017/11/WC500238792.pdf

Ação:

Levando-se em consideração os dados científicos e clínicos, a GFARM concluiu que a atualização das bulas dos medicamentos que contém o fármaco besilato de anlodipino, no que diz respeito à inclusão da interação medicamentosa entre anlodipino e rifampicina e a revisão da informação sobre excreção de anlodipino no leite materno é indispensável e deve ser realizada pelos detentores de registro dos produtos que ainda não possuem tais informações, nos moldes da recomendação feita pela EMA.

A inclusão da Necrólise Epidérmica Tóxica como reação adversa, no entanto, continua em avaliação, uma vez que as evidências ainda não se mostraram totalmente conclusivas.

Histórico:

Em 23/03/2018, a GFARM tomou conhecimento da recomendação realizada pela agência regulatória europeia para a atualização do SmPC (Resumo das características do produto) e da bula de medicamentos que contém o princípio ativo anlodipino.

Para confirmar a plausibilidade das recomendações da EMA, foi realizada pesquisa, pela GFARM, de informações de literatura científica, estudos clínicos publicados e bancos de dados de notificações de eventos adversos.

Segundo literatura, o fármaco anlodipino é predominantemente metabolizado pela CYP3A4, isoenzima da família do citocromo P4501. Na presença de rifampicina, uma forte indutora da CYP3A4, outros fármacos que são substratos para a CYP3A4 podem se tornar ineficazes2, a exemplo do anlodipino. Portanto, a interação medicamentosa entre os insumos farmacêuticos ativos anlodipino e rifampicina é altamente possível.

Em relação ao risco de excreção de anlodipino no leite materno, determinado estudo clínico3 avaliou 31 mulheres no pós-parto com hipertensão induzida pela gravidez as quais receberam anlodipino diariamente por via oral. Amostras simultâneas de sangue materno e leite materno foram obtidas dentro de 3 semanas após o parto. Resultados mostraram que as mulheres lactantes tinham altas concentrações plasmáticas de anlodipino durante o período incial pós-parto. O anlodipino foi transferido para o leite materno no mesmo nível que o do plasma sanguineo da mãe. Ainda, segundo informações de estudo clínico disponibilizadas pela EMA no documento em que recomenda a revisão da bula dos produtos com anlodipino, a proporção da dose materna recebida pelo bebê foi estimada com intervalo interquartil de 3 a 7%, com um máximo de 15%. Portanto, existem evidências reais da excreção de anlodipino no leite materno.

Para verificar a plausibilidade da inclusão da Necrólise Epidérmica Tóxica como reação adversa ao anlodipino, foi realizada pesquisa de notificações dessa reação nos bancos de dados Notivisa4, Periweb5 e Vigilyze6. Não foram encontradas notificações desta reação nas duas primeiras bases de dados, e, no Vigilyze6, foram verificadas 81 notificações de Necrólise Epidérmica Tóxica para o medicamento besilato de anlodipino. No entanto, dados estatísticos desta base de dados indicam não haver alta correlação entre a reação adversa e o medicamento. Lembramos que, apesar de a notificação espontânea ser um dos principais instrumentos utilizados pela farmacovigilância, uma das limitações de um sistema de notificações de suspeitas de reações adversas a medicamentos é o fato de que o registro de notificações não indica necessariamente problemas com o medicamento, do mesmo modo que a ausência de notificações não é garantia de inexistência de problemas com um determinado produto.

Em complemento, foi realizada pesquisa em literatura científica em que foram encontrados artigos que correlacionam o evento adverso com o medicamento. Segundo Özkaya &Yazganoglu (2014)7, erupções cutâneas graves como síndrome de Stevens Jhonson e Necrólise Epidermica Tóxica foram reportadas com o uso de anlodipino. Baetz et al (2011)8, trouxe, em outro artigo, relato de um caso de indução de Necrólise Epidérmica Tóxica por anlodipino, que, segundo os autores, foi o primeiro caso publicado do tema. 

Recomendações:

• Após co-administração de indutores conhecidos do CYP3A4, a concentração plasmática de anlodipino pode variar. Portanto, a pressão arterial deve ser monitorada e a regulação da dose considerada durante e após a medicação concomitante, particularmente com indutores fortes do CYP3A4 (por exemplo, rifampicina).
• A experiência em seres humanos indica que o anlodipino é transferido para o leite materno humano. A decisão sobre continuar/interromper o aleitamento materno ou continuar/interromper o tratamento com anlodipino deve ser feita tendo em conta o risco-benefício da amamentação para a criança e da terapia com anlodipino para a mãe.
• Em casos de suspeitas de eventos adversos a medicamentos que contém o princípio ativo anlodipino, a comunicação pelos pacientes pode ser realizada por meio dos canais disponíveis pela Anvisa para atendimento ao cidadão: Central de Atendimento ao Público e Ouvidoria. Para o profissional de saúde, a Anvisa disponibiliza o sistema Notivisa4 para a realização das notificações.

 
Informações Complementares:

 
1 Chengxian Guo, Qi Pei, Hongyi Tan, Zhijun Huang, Hong Yuan & Guoping Yang. Effects of genetic factors on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of amlodipine in primary hypertensive patients. Biomed Rep. 2015 Mar; 3(2): 195–200.

2 Heinz Lüllmann, Klaus Mohr & Lutz Hein. Farmacologia - 7ed: Texto e Atlas. Artmed editora, 2016, 416 páginas.

3 Naito T, Kubono N, Deguchi S et. Amlodipine passage into breast milk in lactating women with pregnancy-induced hypertension and its estimation of infant risk for breastfeeding. J Hum Lact. 2015; 31:301-6.

4 Sistema de Notificações para a Vigilância Sanitária.

5 Sistema Eletrônico de Notificação do Centro de Vigilância Sanitária da Secretaria de Estado da Saúde de São Paulo (CVS-SES/SP).

6 Ferramenta de pesquisa e análise que fornece acesso às notificações de eventos adversos de mais de 120 países presentes no Vigibase, banco de dados da Organização Mundial de Saúde – OMS.

7 Esen Özkaya, Kurtulus Didem Yazganoglu. Adverse Cutaneous Drug Reactions to Cardiovascular Drugs. Springer-Verlag, London, 2014.

8 Brooke E. Baetz, Mary Lou Patton, Robert E. Guilday, Cynthia L. Reigart, Bruce H. Ackerman. Amlodipine-Induced Toxic Epidermal Necrolysis. Journal of Burn Care & Research, Volume 32, Issue 5, 1 September 2011.